液体门控技术：面向生物医学工程应用

作者：王春燕 王树立 侯旭

生物经过长期的演化和自然选择，优化其组织结构及表界面性质，最终进化出能够适应外界环境变化的优异性能和特定功能。人们通过向大自然学习，创造和制备出的新材料、新器件、新系统，在人类社会发展中也发挥着重要作用。例如受肺泡中液体填充的库氏孔在气体压力梯度作用下可实现可逆开关的启发，而提出的“液体门”概念及其技术已逐渐在生物医学工程等诸多领域显示出重要应用价值。

生物医学工程作为综合材料学、工程学、化学、医学及生物学等的理论和方法发展起来的交叉学科，旨在利用工程技术手段研究和解决生命科学方面的问题，特别是医学中的有关问题。科学技术的进步，尤其是现代化表征技术的迅猛发展，促进了人类对生物本质特性的深入认知，并在探索其背后微观作用机制的基础上，发展出各种面向生物医学工程应用的新兴技术，如仿贻贝多巴胺的生物黏合技术、受肺泡库氏孔启发的液体门控技术[1]等。

不论从宏观还是微观，自然界中的生物体均可认为是由“刚柔并济”的复合材料构成的。从宏观上看，人与动物均由刚性骨架撑其形、柔性肉体执其能;从微观上看，生物体的最小单元——细胞，除了细胞核、细胞质外，还有细胞骨架。生物体中，固液复合态是执行特定复杂功能的常见结构[2]。例如，在我们的胃黏膜表面有一层黏液—碳酸氢盐屏障，它可以保护胃黏膜免受坚硬食物和胃酸的伤害;人体膝关节间隙中减小关节磨损的滑液，可以保证膝关节一生中亿万次的正常活动。又如，我们的肺泡上有多个特殊小孔，又称库氏孔，可以在压力梯度下实现可逆开关。

受此启发，侯旭等人首次提出了“液体门控”的原创概念[3]——具有微纳尺度孔道结构的多孔固体，利用毛细力将门控液体稳定填充在孔道内部，孔道在自然状态下闭合、在一定压力下可迅速开启，并在孔道内形成有门控液体衬层的液体传输通路，去除压力后门控液体可逆地填充孔道。液体门控将传统多孔固体物质输运时的固-液(或气)界面拓展到了分子级平滑的固-液-液(或气)界面，因此具有优异的抗污与节能性质。

近年来，随着研究的不断深入，液体门控在多相分离、物质检测及生物医药等诸多领域展现出了极大的应用价值[4]，并已逐渐发展成为一门实用技术。在生物医学工程的应用方面，已初步完成具有抗污染功能的微流控系统、具有抗凝血及定点药物释放功能的医用导管系统的研发。更进一步地，基于液体门控系统的抗污染、抗凝血、低滑动阻力、动态自适应及可智能响应调控等特性，液体门控技术有望实现更多面向生物医学工程的应用，例如新型药物释放控制系统、新型人工肺及人工胃等。液体门控技术赋予了生物医学工程领域新的设计理念，并将有力地推动材料学、化学、工程学，以及生物医学等领域的交叉融合发展。

抗污染的液体门控微流控系统

微流控技术是指操控微米尺度流体的科学研究与应用技术。它将化学、生物学和医学分析过程中的样品制备、分离与检测等基本单元，集成到一块具有微米尺度通道的芯片上，通过对微尺度流体的可控输运实现常规生物、化学实验室的各种功能。在生物工程、医学、药学、化工工业、航空航天等众多领域均有广泛应用，尤其在生物化学和分子生物学领域异常活跃，在药物高通量筛选、细胞培养、基因结构与功能研究等方面扮演了至关重要的角色[3]。但是在实际应用中，微通道的固体表面会与传输液体直接接触，造成微通道表面污染，影响微流控系统的可靠性与稳定性[5,6]。早在2005年就有学者专门讨论了微流控系统的污染问题，并指出传输液体中的成分会因在微通道表面上非特异性吸附等因素，造成微通道的严重污染，长时间使用时甚至会引起微通道堵塞。

针对以上技术瓶颈，研究人员设计了一种抗污染的液体门控微流控系统[7]，即在液体复合的多孔膜材料中构建微米通道，门控液体可以在微孔和微通道中流动。虽然液体与固体接触时的相互作用力范围通常只有几微米甚至更小，但在该系统中，门控液体被多孔膜的微纳尺度孔道分成细小结构，从而大幅增加了固—液界面相互作用的面积，使得门控液体因为与多孔膜间的毛细力、静电力和范德华力作用而能稳定附着。

抗污染的液体门控微流控系统中物质输运过程 其中∆P是传输压强，Po和PL分别是微通道和微孔膜的压强阈值。

液体门控微流控系统中的微通道表面的
抗血液污染性能示意

在液体门控微流控系统中，传输液体的压强为零(即没有传输液体)时，微通道及微孔膜均由门控液体填充。当传输液体的压强大于微通道的压强阈值时，传输液体从会从微通道中流出，而传输液体的压强小于微孔膜的压强阈值时，可以保证传输液体不会从微孔壁渗漏。在小于微孔膜的压强阈值的同时，进一步增大传输液体的压强，传输液体与微通道壁之间的门控液体会被压缩进微孔膜，传输液体通路直径增加。而降低传输液体的压强或者从侧向施加另一压力刺激时，门控液体又会填充回微通道。因此，该系统具有双压力响应性的液体门控特性，可实现传输液体的智能调控。

同时，由于液体门控微流控系统的稳定性设计，微通道表面的门控液体不会被传输液体所替代，而是形成稳定的门控液体层。这种光滑无缺陷的门控液体层，可以避免传输液体及其中的颗粒物等与微通道表面直接接触，赋予了液体门控微流控系统优异的抗污染性能。这种抗污染性能不仅仅对小分子无机物、有机物等有效，也对血液等复杂生物体液同样有效。因为在光滑无缺陷的门控液体层上，哪怕是复杂的生物体液也可以无停滞地自由滑动，如同大块的冰因为液膜作用而易于在冰面上拖动一样。以强附着力闻名的细菌，在门控液体层上也很难找到附着点。此外，传输液体和门控液体要选择不互溶的液体，两者之间一直有相界面，不会相互影响。

基于液体门控技术设计的微流控系统，很好地解决了微通道中的污染问题，甚至可以实现无污染的生物液体的传输、调控与分析。此外，基于双压力响应的液体门控特性，该系统还可用于智能药物控制释放装置的构建。

液体门控医用导管

随着医疗技术的发展，人们越来越青睐舒适、安全、副作用小、恢复快的治疗手段，介入治疗应运而生，并已发展成与传统内科、外科并列的临床三大支柱之一。介入治疗主要以医用导管为手段，致力于以最小创伤将器械或药物置入病变组织附近，进行物理、机械或化学治疗。现如今已有各种各样的商品化医用导管投入临床使用，包括用于血液透析的血透管、用于药物输注的外周静脉导管和中心静脉导管、用于心血管支架植入的球囊导管，以及导尿管等。医用导管的主体管道主要由聚氨酯、硅橡胶等医用高分子制成。这类医用导管存在一定局限性，如功能性较单一，无法与植入环境进行互动、缺乏环境适应性，以及因外界材料植入引起的血栓、感染等问题。进一步发展新系统、新技术以突破现有医用导管的局限是医用导管领域的前沿科学问题。

针对以上问题，研究人员提出液体门控医用导管的新概念[8]。液体门控医用导管由多孔导管支架浸润门控液体制成，基于稳定性与功能性设计选择的门控液体稳定存在于多孔导管支架管壁内的贯通孔道中及其两侧。当导管内外压差变化时，门控液体可动态变化，使得液体门控医用导管具有类似于血管收缩舒张的压力响应性自适应形变功能;此外，由于光滑无缺陷的门控液体表面能极低，可降低血液成分的非特异性黏附，具有抗凝血功能。不同于传统医用导管中物质只能从端口进末端出，液体门控医用导管管壁上存在贯穿门控液体的通道，可在管壁上不同位置定点释放功能性药物分子，具有优异的生物相容性及多功能复合性。

液体门控医用导管的设计制备与功能图示

液体门控医用导管定点药物释放的影响因素 (a)液体门控医用导管系统中影响药物分子释放速率的因素；(b)聚偏氟乙烯（PVDF）高分子静电纺丝制备的多孔导管支架及由该支架制备的液体门控医用导管中，亲油性及亲水性药物分子的释放速率曲线。

经液体门控医用导管进行定点药物释放的分子，其释放速率受到多孔导管支架结构、释放药物分子结构和由其确定的药物油水亲和性，以及系统中的固—液或液—液界面效应的影响[9]。

在同种多孔支架及由其制成的液体门控医用导管中，亲油性药物分子在液体门控医用导管中的释放速率比在多孔导管支架中快;而亲水性药物分子在多孔导管支架中的释放速率明显快于在液体门控医用导管中。释放速率的差异本质上取决于药物分子在门控液体与体液中的溶解度差异。对于亲油性分子而言，药物分子在液体门控医用导管中首先与油性的门控液体接触，有较大的溶解度，故而有较大的释放速率;而对于亲水性分子而言，在多孔导管支架中首先与水性体液接触，有较大的溶解度，故而释放速率明显较快。

对液体门控医用导管的特性及其影响因素的详细研究，有助于推进液体门控医用导管实现临床应用，进而大幅度提升医用导管的功能性、安全性等。

展 望

受生物结构启发的液体门控技术，把传统孔道物质输运时的固-液(或气)界面科学问题拓展到固-液-液(或气)界面，为新型抗污染微流控系统和医用导管的设计提供了新思路。在不远的将来，利用液体门控技术亦有望构建智能响应性的阀门，用于控制药物的脉冲式释放，这对慢性疾病治疗与控制有极大的作用。此外，液体门控的自修复、自适应、分子级平整光滑无缺陷的液-气或液-液界面、可多响应协同设计等特征，在降低人工肺的气栓、血栓可能性，延长人工胃使用寿命，以及生物传感器、细胞分离与检测等领域也具有极大的前景。目前，面向生物医学工程应用的液体门控技术处于高速发展阶段。将来，基于液体门控中多孔固体、门控液体及固-液界面的响应性、功能化设计，结合最新的人工智能、机器学习等技术，液体门控技术有望实现从“点”到“面”的面向生物医学工程应用的发展。同时，也需要不断促进液体门控技术面向生物医学工程应用的实验室研究成果的产学研转化，从而使液体门控技术更快地实现在临床医疗中大规模的应用。

王春燕，博士：厦门大学化学化工学院;王树立，助理教授：厦门大学电子科学与技术学院;侯旭，教授：厦门大学化学化工学院、固体表面物理化学国家重点实验室、物理科学与技术学院，厦门 361005。houx@xmu.edu.cn

Wang Chunyan, Doctoral Candidate: College of Chemistry and Chemical Engineering, Xiamen University; Wang Shuli, Assistant Professor: School of Electronic Science and Engineering, Xiamen University; Hou Xu, Professor: College of Chemistry and Chemical Engineering, State Key Laboratory of Physical Chemistry of Solid Surfaces, College of Physical Science and Technology, Xiamen University, Xiamen 361005.

[1]Yu S, Pan L, Zhang Y, et al. Liquid gating technology. Pure and Applied Chemistry, 2021, 93: 1353.

[2]Zhang J, Chen B, et al. Liquid-based adaptive structural materials. Advanced Materials, 2021, 33: e2005664.

[3]Hou X, Hu Y, Grinthal A, et al. Liquid-based gating mechanism with tunable multiphase selectivity and antifouling behavior. Nature, 2015, 519: 70-73.

[4]Wang S, Zhang Y, Han Y, et al. Design of porous membranes by liquid gating technology. Accounts of Materials Research, 2021, 2: 407–419.

[5]Wu F, Chen S, Chen B, et al. Bioinspired universal flexible elastomer-based microchannels. Small, 2018, 14: e1702170.

[6]Wang S, Yang X, Wu F, et al. Inner surface design of functional microchannels for microscale flow control. Small, 2020, 16: e1905318.

[7]Hou X, Li J, Tesler AB, et al. Dynamic air/liquid pockets for guiding microscale flow. Nature Communication, 2018, 9: 733.

[8]Wang C, Wang S, Pan H, et al. Bioinspired liquid gating membrane-based catheter with anticoagulation and positionally drug release properties. Science Advances, 2020, 6: eabb4700.

[9]Wang C, Hou Y, Wang X, et al. Structural and interfacial effects on drug release kinetics of liquid-based fibrous catheter. Advanced Fiber Materials, 2022, 4: 1645–1655.

关键词：液体门控 仿生材料 生物医学工程 微流控 医用导管 ■