顶刊《Cell》再发重磅文章，衰老领域新增三大标志！

衰老一直是亘古不变的热点话题。在古时，无数帝王将相为了长生做出诸多尝试，甚至闹出来“红丸案”这样的事件；现如今，众多名人富豪为了延缓衰老花费着常人数辈子都挣不到的金钱。新年伊始，全球顶级期刊《Cell》就衰老的标志话题再次刊登综述，这篇文章是对2013年提出的关于衰老的九大标志（涉及分子、细胞和系统层面）的深度更新，改写了衰老标志研究领域的“教科书”。

10年前提出的九大衰老标志分别为：DNA不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。这九大衰老标志在诸多的研究中得以证实，并引领着生命科学研究的发展。近10年来，大约有30万篇文章关于“衰老标志”的文章被公开发表。随着研究的深入与完善，原有的衰老标志需要得到更新，新的衰老标志也需得到综合论述与阐明。为此，来自全球顶级高校和科研院所的5位教授（包括西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学）给我们带来了这篇题为：“Hallmarks of aging: An expanding universe”的综述，该综述在之前的基础上首次提出了衰老的十二个标志，对理解衰老的发生、发展以及如何干预衰老过程意义巨大。

作为研究衰老的标志，首先需要满足以下三个要求[1]：(1) 它们应为与年龄相关的表现；(2) 有实验证明诱导它们可以加速衰老；(3) 通过干预它们可以减缓、停止甚至逆转衰老。对衰老个体（也包括细胞）的形态和功能衰退进行客观的量化评价是预测生物衰老的关键。在以往的研究中，许多抗衰干预措施的研究都是在酵母、线虫、果蝇等非哺乳动物模型中完成，这并不能表明他们能在老鼠或灵长类动物模型上起到相同的作用。

新的文章提出以下十二个衰老标志：基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调（肠道微生物失调）。本文主要聚焦于新增的三大衰老标志：巨自噬失能、慢性炎症和生态失调。

一、巨自噬失能（disabled macroautophagy）

自噬是一种高度保守的生物学过程，它通过溶酶体降解细胞成分（如有缺陷的细胞器和错误折叠的蛋白质聚集物）。自噬可防止细胞损伤，促进细胞在营养缺乏的情况下存活，并对细胞毒性刺激作出反应。自噬包括生理条件下的基础型自噬和应激条件下的诱导型自噬。前者是细胞的自我保护机制，有益于细胞的生长发育，保护细胞防止代谢应激和氧化损伤，对维持细胞内稳态以及细胞产物的合成、降解和循环再利用具有重要作用。

细胞自噬可分为三种方式：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导自噬。巨自噬是指：通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome）包裹胞内物质，最终自噬体与溶酶体融合。一般情况下所说的自噬是指巨自噬。因此，自噬不仅在维持蛋白质稳定方面起到重要作用，还影响非蛋白质的大分子和细胞器。

抑制自噬会加速衰老：自噬相关基因（如ATG5、ATG7和BECN1）的表达随着年龄的增长而下降。自噬能力降低会导致蛋白质聚集体和功能失调的细胞器积累，病原体清除能力下降，加剧炎症。在动物实验中证实[2]，这一过程是部分可逆的，改变干预因素后，可以发现小鼠自噬功能恢复并伴随着全身炎症的减轻和衰老的节段性减少。

刺激自噬有助于延缓衰老：有大量的研究表明，刺激自噬通量可以增加动物模型的寿命（下图）。例如，仅在肠道细胞中增加自噬可以延长果蝇的寿命[3]；在小鼠模型中[4]，通过转基因过表达ATG5可以其延长寿命，改善代谢和运动功能。

二、慢性炎症（chronic inflammation）

慢性炎症是由复杂因素导致的，其主要特点是慢性的长期的“炎性因子”增加。意大利博洛尼亚大学教授Claudio Franceschi提出的“炎症衰老理论”认为[5]，衰老是一种全身性炎症过程，并引发与年龄有关的各类疾病：阿尔茨海默病，动脉粥样硬化，心血管疾病，Ⅱ型糖尿病和癌症等。“免疫衰老”概念的出现，使研究人员能够准确表达人体的免疫功能，比仅仅依靠年龄来更准确地预测死亡。除了众所周知的炎症生物标记物（例如C反应蛋白，IL-1和IL-6，TNFα）外，科学家们还指出，有必要研究免疫系统的其他生物标记物，尤其是T和B淋巴细胞，单核细胞等亚群。

循环中炎性细胞因子和生物标志物(如CRP)的浓度随着年龄的增长而增加。血浆IL-6水平升高是老年人群全因死亡的预测生物标志物。虽然全身性炎症与其他标志都有很大的联系，但是炎症本身也可以构成一个标志，对炎症和免疫系统的特定操作可以加速或减缓不同器官系统的衰老过程。例如：小鼠造血细胞中DNA修复蛋白ERCC1的杂合缺失可导致非淋巴器官的免疫衰老，器官损伤以及寿命的缩短[6]。

三、肠道微生物群失调（dysbiosis）

肠道微生物群被认为是调节宿主健康的关键因素之一。肠道微生物群参与着体内众多的生理进程：营养消化和吸收，抵抗病原体以及参与重要代谢物（维生素、氨基酸衍生物等）的生成。目前，肠道微生物群失调与许多疾病有关，如肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、肠道疾病(IBDs)和癌症。近年来，该领域的研究进展表明了肠道微生物群在衰老过程中可能存在着广阔的研究前景（如下图）。

随着年龄的增长，肠道菌群群落的组成成分会发生改变，最终导致菌群多样性降低，有益菌减少。由于在不同个体中参与免疫调节、炎症和衰老的微生物代谢产物不同，相同年龄个体间的肠道菌群群落的组成成分也会出现差异。在老年人中，健康人群的肠道菌群群落会向特定的微生物组分转化，而在非健康人群中，这种转化趋势冥想减少或消失。已明确的健康衰老的微生物组模式的特征是核心分类群的减少，如人类中常存在的类杆菌。

总而言之，衰老标志彼此之间密切相关。实验中对一个特定标志的强化或减弱通常也会影响其他标志。这表明，衰老是一个复杂的过程，必须作为一个整体来考虑。

参考文献：

[1]Carlos LO,et al. Hallmarks of aging: An expanding universe[J].Cell,2023,186(2):243-278. DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001.

[2]Klionsky DJ,et al. Autophagy in major human diseases[J]. EMBO J,2021,40(19):e108863. DOI: 10.15252/embj.2021108863.

[3]Lu YX,et al. A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing[J].Elife.2021,10:e62233. DOI: 10.7554/eLife.62233.

[4]Pyo JO, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan[J]. Nat Commun.2013,4:2300. DOI: 10.1038/ncomms3300.

[5]Furman D,et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span[J].Nat Med.2019,12:1822-1832. DOI: 10.1038/s41591-019-0675-0.

[6]Yousefzadeh MJ,et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs[J].Nature.2021,594(7861):100-105. DOI: 10.1038/s41586-021-03547-7.