试管婴儿 - 复发性流产常用抗血栓药物

复发性流产（RSA）的定义（《自然流产诊治中国专家共识2020版》）将连续发生2次及以上妊娠28周前的胚胎丢失定义为RSA，包括生化妊娠。RSA病因复杂多样，主要包括染色体及基因（父母及胚胎）异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态（PTS）。

抗血栓治疗适应证

1. RSA合并以下情况为抗血栓治疗的绝对适应证：

（1）遗传性PTS，中国汉族人群常见的有蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶（AT）和血栓调节蛋白（TM）等基因缺陷导致的血栓前状态；

（2）APS

（3）静脉血栓栓塞（VTE）等病史或VTE患者；

（4）高危型系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病；

（5）长期卧床、VTE风险评分较高者；

（6）较大手术如髋关节、脊髓手术、恶性肿瘤手术等。

2. RSA合并以下情况为抗血栓治疗的相对适应证：

（1）自身免疫性疾病，如未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease， UCTD）；

（2）内科合并症，如高血压、糖尿病、慢性肾病及高脂血症等；

（3）合并恶性肿瘤；

（4）化疗；

（5）长期静脉置管等；

（6）其他免疫紊乱异常合并凝血功能障碍。

常用抗凝药物

1.普通肝素（UFH）

UFH是从猪肠黏膜或牛肺等动物组织中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖混合物，相对分子质量范围 3 000 000~30 000 000，其中只有相对分子质量较低的组分才有较强的抗凝作用。UFH主要通过与AT结合而间接发挥抗凝作用，其对FIIa与FXa活性具有同等的抑制能力，UFH抗FXa/FIIa为1∶1。除了抑制FXa、FIIa活性外，UFH还可抑制FIXa与FXIa的活性。UFH需静脉滴注，其血浆半衰期为1~2 h。一般在停药后4~6 h凝血功能恢复正常。UFH大多经网状内皮细胞系统清除降解，少量经肾脏排泄，UFH不能通过胎盘屏障。UFH主要用于VTE的防治。

2.低分子肝素（LMWH）：

LMWH是UFH经过一定方法裂解后的硫酸葡萄糖胺聚糖链的混合物，相对分子质量相对较小，一般相对分子质量范围3 000 000~6 500 000。LMWH的抗FXa/FIIa为4∶1~2∶1或更高，相较于UFH，由于保留了部分FIIa活性，LMWH具有抗凝效果好、出血风险小等优势。此外，体外研究显示，LMWH还具有抑制抗磷脂抗体谱（aPLs）免疫反应、保护血管内皮以及抑制滋养细胞凋亡等生物学作用。LMWH血浆半衰期为3~7 h（不同种类LMWH半衰期不同），一般在停药后12~24 h凝血功能恢复正常。LMWH皮下注射生物利用度高，达90%以上，主要经肾脏排泄，相对分子质量较大者还可经网状内皮系统清除。因此，肾功能不全者使用LMWH时可能发生药物在体内蓄积，应进行抗Xa活性监测并及时调整剂量，同时可选择相对分子质量较大的LMWH，以减轻肾脏负担。LMWH同UFH一样不能通过胎盘屏障，也主要用于VTE的防治。LMWH目前为妊娠期抗凝治疗的首选药物。

3.磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是第一个人工合成的选择性FXa抑制剂，不含来源于动物的成分，相对分子质量为1 700 000。磺达肝癸钠以1∶1的比例与AT上的戊糖结构结合而抑制因子FXa活性，但这种结合是可逆的，当磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，便以原型释放并结合其他的AT分子，使AT抑制因子FXa的速率增加约300倍而发挥间接的抗凝作用。但磺达肝癸钠并不影响AT对凝血酶的抑制，与血小板也无相互作用。生物利用度极高（100%），半衰期17~21 h，不经过肝脏代谢，大多以原形形式经肾脏排泄，故禁用于肌酐清除率<20 mL/min的严重肾功能不全者。磺达肝癸钠由于相对分子质量较小，可少量通过胎盘，其出血风险与LMWH相当，一般预防剂量不需要常规实验室监测，极少诱发血小板减少，剂量固定，治疗窗较宽，主要用于VTE的防治，尤其是骨关节、脊髓大手术围手术期VTE的防治。考虑到胎儿的安全性不作为首选，但在下列情况下可选择磺达肝癸钠替代UFH或LMWH：①使用UFH或LMWH出现中到重度的肝功能受损；②出现了肝素诱导的血小板减少症（HIT）；③出现较大的绒毛膜下血肿。

4.维生素K拮抗剂

以华法林为代表，华法林为间接多靶点作用抗凝药，可通过抑制维生素K依赖的凝血因子（II、VII、IX与X）的活性而发挥抗凝作用。华法林起效较慢，半衰期长，易受药物及食物影响。单独应用时由于要首先耗竭依赖维生素K的凝血因子才开始起作用，如需快速发挥抗凝效果应与肝素类或新型口服抗凝药重叠给药一段时间后才可发挥稳定的抗凝效果。因个体差异较大，使用华法林时需要定期监测国际标准化比值（INR）。通常治疗性抗凝强度建议将INR控制在2.0~3.0之间，预防性抗凝建议将INR控制在1.5~2.5之间。华法林是非孕期长期抗凝治疗的常用药，但可通过胎盘屏障，妊娠早期应用可造成“胎儿华法林综合征”，因此，妊娠早期应避免使用，妊娠中晚期如不能耐受其他抗凝药物或其他抗凝药物无效（如AT缺陷，可产生肝素抵抗）可考虑使用华法林。

5.新型口服抗凝药：

包括沙班类和达比加群酯等。沙班类（如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班等）为口服的FXa直接抑制剂，不依赖抗凝血酶，可直接与FXa活性部位结合，起效迅速，达峰浓度一般为2~4 h，生物利用度高（80%~100%），半衰期为5~9 h，其中约2/3在肝脏代谢，1/3通过肾脏清除。达比加群酯是口服的单靶点直接抗凝血酶抑制剂，其前体药物进入体内被酯酶水解后生成达比加群而发挥抗凝作用，达峰时间为0.5~2 h，半衰期为12~14 h，多以原型通过肾脏排泄，故对于高龄者以及肾功能不全者应谨慎使用。近年来，由于新型口服抗凝药起效快且安全范围较宽，出血的危险性相对较低，使用方便，一般不需要按体质量调整剂量，在非孕期的血栓栓塞性疾病的防治中得到广泛应用。但在妊娠/哺乳期的安全性尚未明确，故不推荐在妊娠期和哺乳期使用。