光激发的硝基芳烃在烯烃氧化裂解中的作用

光激发的硝基芳烃在烯烃氧化裂解中的作用

文章出处：Alessandro Ruffoni, Charlotte Hampton, Marco Simonetti, Daniele Leonori. Photoexcited nitroarenes for the oxidative cleavage of alkenes. Nature 2022, 610, 81-86.

摘要：烯烃的氧化裂解是将原料转化为高价值合成中间体的一个整体过程。在一个化学步骤中实现这一目标的最可行方法是使用臭氧，但由于臭氧溶解产物的爆炸性，这在技术和安全方面面临挑战。在此，作者揭示了一种替代方法，使用硝基芳烃和紫光照射以实现烯烃的氧化裂解。作者证明了光激发硝基芳烃是有效的臭氧替代物，与烯烃进行自由基[3+2]环加成。所得到的氮掺杂臭氧化合物处理安全，并在温和的水解条件下生成相应的羰基产物。这些特征使所有类型的烯烃在具有广泛的常用有机官能团的情况下都能发生可控裂解。此外，通过利用电子效应、空间效应和介导的极性效应，硝基芳烃的结构和功能多样性提供了一个模块化平台，以获得含有一个以上烯烃的底物的位点选择性。

烯烃是以吨为单位从石油和蔬菜生物质中获取的原料，通常被大宗化学工业用于获取富氧合成中间体。臭氧分解是一种被广泛采用的方法来实现这一点，需要专门的设备将分子氧(O2)转化为高反应性臭氧(O3)。这种化合物与烯烃进行[1,3]偶极环加成，将一种稳定的化学物质转化为一种高能的1,2,3-臭氧化合物A，并立即进行环还原。随之产生的C-C σ键断裂生成羰基氧化物B和羰基化合物C，它们重新结合生成1,2,4-臭氧化合物D。根据反应溶剂和操作步骤，化合物B或D可以生成醛/酮以及羧酸或醇(图1a)。

尽管臭氧具有诱人的合成用途，但其毒性(5 ppm时致命)、爆炸性和极端氧化能力(E0 = 2.07 V)引起了严重的安全、技术和化学问题。因此，将臭氧分解策略应用到精细化工行业往往具有挑战性，尤其是在严重依赖并行和高通量筛选平台的发现部门。因此，设计了基于高价重金属氧化物(MO4，M = 金属)的烯烃氧化替代策略。然而，这些方法可能会产生不同氧化程度的产品混合物，并导致微量金属污染，这对严格的制药部门法规是有问题的。利用O2和合适的(光)催化剂的氧化裂解也已被开发，但它们仅限于活化的烯烃。

总的来说，没有其它类型的反应能够反映臭氧裂解烯烃的独特能力。在此，作者介绍了硝基芳烃，这一类原料丰富，作为光激发和易于剂量的臭氧替代品。在简单的紫外光照射下，这些物种与烯烃反应，使氮掺杂的臭氧化合物，可以积累，直到一个设计控制的C-C键裂解步骤发生。这种反应性涉及到一大类烯烃，允许最常用的有机官能团，并允许靶向到具有多个C-C π位点的分子中的特定双键。

在设计氧化裂解烯烃的替代方法时，作者对使用硝基芳烃N作为臭氧替代品来获取1,3,2-二恶唑烷化合物E的可能性很感兴趣(图1b)。尽管硝基与臭氧具有等电子关系，但硝基芳烃由于具有较高的动力学势垒，不与烯烃进行热[1,3]偶极环加成。来自Büchi和De Mayo的开创性工作展示了通过直接硝基芳烃光激发绕过这些具有挑战性的周环过程的机会。因此，从单重态激发的硝基芳烃产生的系统间交叉(ISC)提供了长寿命的三重态(T1)*N。与T1-羰基类似，*N具有n，π*构型，可转换为O自由基型反应性。*N可以拦截自由基[3+2]中的烯烃，通过形成双自由基F，传递N掺杂臭氧化合物E。然而，这种化学需要高能照射，利用烯烃作为溶剂，化合物E演变为C-C裂解产物和确定其后续命运的机制是未解决的。这些相当不切实际的反应性要求和有限的理解导致没有合成应用。

作者设想，通过调整硝基芳烃的性质，作者将能够在广泛的烯烃光谱中转换这种反应性，包括具有挑战性的终端底物，并以化学计量方式运行，这对合成目的至关重要。此外，理解并控制化合物E的分解对引导其反应性走向烯烃裂解至关重要。

图1

作者开始了自己的研究，评估了化合物1 (kobs)在光激发环加成反应(紫色LED照射，λ = 390 nm)中与各种电子上不同的元和/或对(二)取代硝基芳烃N的初始消失速率，从而得到稳定的含双金属烯化合物E (图2a)。得到的Hammett图显示出硝基芳烃的电子特性与kobs之间有很强的线性自由能关系(ρ = 0.82)。这意味着硝基芳烃作为光响应氧化剂的反应性曲线可以通过在芳烃核心上正确放置吸电子基团来放大其激发态的亲电性。邻位取代N的活性较低，表明空间位阻也会影响它们的反应活性。

然后作者评估了未活化的化合物2的反应，这是一种具有挑战性的烯烃类型。令人高兴的是，化合物2与商业化合物N1在光照下导致E1的高产形成(图2b)。与化合物A的爆炸性质不同，氮掺杂臭氧在30 oC时可以在溶液中积累，并且在固体中稳定。

随后，作者开始了解如何将化合物E转化为相应的羰基化合物C和C’ (图2c)。作者推测可能有两种途径在起作用：臭氧分解型环还原生成化合物C和羰基亚胺化合物G (路径a)，或不同的环还原模式直接生成C/C’和氮烯化合物I (路径b)。为了阐明这一点，作者制备了具有邻3,5-二甲基吡唑基团的化合物E2作为形成氮烯化合物的探针。化合物E2与CH3CN-H2O的简单暴露几乎可以定量生成酮化合物3和N-芳基羟胺化合物H1。相反，在CH3CN E2中，化合物3的产率为98%，化合物4的产率为97%，X射线分析证实了其结构。由于化合物4表明化合物G1和CH3CN之间存在[1,3]偶极环加成，这些实验排除了腈的中间作用，并证明化合物E经过臭氧分解型环还原生成化合物C和G，与H2O一起水解生成化合物C’和H。虽然化合物G的生成是由Büchi假设的，但它的存在之前没有被证明。自Husgein最初预测以来，相关偶极子只进行过两次1,3偶极环加成，但从未对丁腈偶极子进行过。

接下来，作者研究了化合物E1在CH3CN-H218O中的分解(图2d)，得到了化合物5的产率为93%的产率和18O的掺入率为92%，同时还产生H2 (产率为20%)、偶氮衍生物K1 (产率为3%)和硝基酮化合物J1 (H2与化合物6的缩合反应，产率为61%)。化合物K1源于H2的歧化。这个实验证明化合物E1的循环反转产生6和更稳定的偶极子化合物G，然后被水解。然而，当化合物E3在CH3CN-H2O中分解时，化合物7的产率只有71%，可能是通过因为原位生成了硝基酮化合物J。当用外部的化合物6分解化合物E3时，化合物7的产率为95%。尽管分解步骤非常有效，H和C/C’之间的缩合的平衡，以及随后的副反应，使醛产品的纯化具有挑战性。因此，作者开发了两个简单的一锅法操作程序，通过添加K2HPO4和尿素(将化合物H转化为化合物K)或N-苯马来酰亚胺(将像J1这样的硝基酮转化为化合物L)来去除化合物H，这有助于醛的纯化(图4e)。

图2

在设计了积累和分解氮掺杂臭氧的条件后，作者决定对该工艺的合成效用进行基准测试。虽然化合物N1能够同图3中所示的所有底物反应，但作者对其它硝基芳烃(化合物N2-N7)进行了评估，以提高产率(取决于烯烃)。作者相信这是该反应性的一个强大方面，因为功能化硝基芳烃是一种容易获得和可使用的试剂，可以在筛选平台上评估。令人高兴的是，几种常见的有机官能团，如腈(化合物8)，醛(化合物9)，酮(化合物10)，羧酸(化合物11)，卤素(化合物12-15)，游离(化合物16)和保护胺(化合物17-20)，叠氮(化合物21)，硝基(化合物22)，游离(化合物23也在5 mmol的规模，化合物27)和保护醇(化合物24和25)，环氧化合物(活化26)，硫氰酸酯(化合物28)，硫醚(化合物29和30)，膦酸盐(化合物31)，硼酸酯(化合物32)与相应的醛相兼容，产率较高。在某些情况下，作者发现使用CH2Cl2溶剂与六氟异丙醇(HFIP)作为添加剂是确保良好的反应性的关键。由于*N可以提取氢化物α-N/O/S C(sp3)-H键，HFIP的加入通过与杂原子形成氢键抑制了这一不必要的过程。在胺的情况下，需要简单的质子化，以使底物免受有害的侧氧化。双取代底物反应良好，这一点可以通过几个工业相关的油酸衍生物33-38 (Z)、醚化合物E-39和不同尺寸的环体系(化合物40和41)的裂解得到证明。此外，gem-二取代(-)-二氢香苇醇化合物42和三取代化合物43以及二烯化合物44都是相容的。富电子和缺电子苯乙烯(化合物45-47)，(E和Z)-β-Me和α-Me苯乙烯(化合物48，49和50)，以及(E和Z)-二苯乙烯(化合物51和52)反应平稳。接下来，作者探索了结构复杂和密集功能化衍生物的裂解(化合物53-63)。异戊醇(化合物53)、香紫苏醇(化合物54)和阿利苯醇(化合物55)的未活化末端烯烃(具有富电子的芳香核)均可被氧化。二取代烷烃(化合物56)和孟鲁司特(化合物57)，三取代烷烃(化合物58)，(-)-α-雪松烯(化合物59)，苯丙烯啶(化合物60)，氯噻苯(化合物61)，苯芴醇(化合物62)，以及四取代的(Z)-三苯氧胺(化合物63)被成功活化。*N的另一个特点是它们能作为三态敏化剂，在光激发环加成过程中使烯烃异构化。确实，未反应的化合物63被回收为Z/E混合物。在氧化裂解化学中经常遇到的一个挑战是在含有多个C-C π位的底物中实现区域控制。作者推测，作者的方法的固有模块性将通过电子效应的相互作用实现化学选择性分化。为了验证这一假设，作者制备了含有两个不同的由相同的烷基间隔连接的烯烃的底物64-69，并在与化合物N1、N2、N4和N8的化学计量反应中对它们进行了评估，提供了图4a所示的热图。这些结果表明，位点选择性取决于硝基芳烃和两个烯烃的电子性质。特别是，当使用亲电性较低的硝基芳烃时，以及当两个烯烃有取代基使其中一个C-C π键比另一个更富电子时，选择性增加。这意味着，在一般情况下，*N的反应活性与臭氧和Huisgen型-III偶极环加合物相当。因此，当底物控制难以实现时，对硝基芳烃电子器件的调节可以用来放大较窄的反应性差异。事实上，化合物N8和N4的使用使三取代烯烃(化合物64)和苯乙烯(化合物65)在一取代烯烃存在时发生完全选择性裂解。此外，在内部和末端双键(化合物66，产率为97%)、三对二烷基取代的C-C π位点(化合物67，产率为87%)、苯乙烯对一个内部烯烃(化合物68，产率为85%)以及两个高度活化的烯烃化合物69 (产率为69%)之间实现了显著的区分。在N1作用下，化合物70的末端烯烃具有完全的选择性，生成相应的含炔产物的产率为82%。

图3

为了证明通过电子、空间和介导极性效应的反应性控制，作者评估了几种包含多个C-C π位点的复杂和生物活性分子(图4b)。(-)-香芹酮化合物71和夫西地酸化合物72显示了基于电子的区域控制，作为与羰基功能的烯烃缀合物，将反应性导向其它烯烃。对于多不饱和类固醇依西美坦化合物73和醋酸甲孕酮化合物74，氧化裂解发生在远端，因此C-C π位点失活较少。Lynestrol化合物75在炔烃存在时表现出烯烃氧化，而乙酸烯丙烯醇化合物76、芳樟醇化合物77和反式石蜡烯化合物78则表现出三取代烯烃在末端和gem-二取代烯烃上的选择性裂解。醋酸香叶酯化合物79和醋酸紫苏酯化合物80含有带有烯丙基OAc基团的三取代烯烃，具有弱的诱导失活作用。虽然这使得其它C-C π位优先裂解，但加入HFIP (与OAc基团的H键)可获得更高的选择性。类似地，环苯扎林化合物81中吸电子的铵基团的存在使二取代的二苯乙烯型烯烃在三取代的烯烃上发生反应。作者认为位阻控制可能是决定乙酸双甜没药醇化合物82和朱栾倍半萜化合物83氧化裂解选择性的主要因素，在这两种裂解过程中，尽管取代程度不同，但最少受阻的无环烯烃被氧化。

图4

由于具有显著的官能团相容性和可达到的位点选择性水平，作者的研究结果表明，硝基芳烃是可调的、易于剂量的光响应性臭氧替代物，这是成为氧化裂解烯烃的有力可靠工具的前提。