为何相同的突变会导致不同的癌症？

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为什么某些基因的改变只会导致特定器官出现癌症？德国癌症协会（DKTK）、慕尼黑工业大学（TUM）和哥廷根大学医学中心的科学家现已证明，不同器官细胞对癌症驱动因子的激活突变的易感程度有所不同：胰腺或胆管前体细胞的相同突变会导致完全不同的结果。该团队首次发现，组织特异性的基因互作导致了胆道上皮和胰腺上皮对致癌基因转化的不同易感性，这一发现将来可用于指导更精确的治疗决策。

在过去的几十年里，胰腺癌和胆道癌的治疗没有重大突破。德国癌症协会的Dieter Saur教授说："胰腺癌和肝外胆管癌患者的情况仍令人沮丧，大约只有10%的患者能存活5年。为了发现新的治疗策略，改善这些患者的预后，了解以组织特异性的方式驱动这些肿瘤的基本基因网络及其互作是至关重要的。"

该研究小组观察了小鼠胆道和胰腺癌的发育，将正常的"致癌基因"——PIK3CA和KRAS替换为含有与人类癌症相同突变的版本，这些致癌基因在肝外胆管和胰腺的共同前体细胞中的表达有着不同结果。PI3K基因突变的小鼠大多患上胆道癌，而KRAS基因突变的小鼠只患胰腺癌。这一结果出乎意料，因为这两种基因在人类的两种癌症中都发生了突变。

在小鼠身上，研究小组发现了一个逐步的基因改变过程，它推动了上述类型癌症的发展。一些协同基因事件过度激活PI3K信号通路，使其癌变。另一些则破坏调节蛋白，减弱它们抑制癌症发展的能力。

慕尼黑工业大学的Roland Rad教授说："我们证实了致癌基因的功能因组织类型及其它基因的改变而异，它们需要劫持特定组织的内在信号网络，才能使癌症发展。有趣的是，这种网络只在特定的组织类型中存在，并使这些组织对癌症更加易感。"

本次的发现对治疗干预具有重要意义。"多组织特异性基因相互作用驱动癌症发展的概念表明，任何单一基因都无法预测癌症对特定治疗的反应。在未来，理解治疗反应和耐药性的组织特异性决定因素，是提升精准用药水平的关键。"Saur说。

编译：灯丝 审稿：西莫 责编：陈之涵

期刊来源：《癌症发现》

期刊编号：2159-8274

原文链接：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-07/gcrc-wim071621.php

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