两篇论文，一位杰出的中国医生，将一款被打入冷宫的肺癌药成功挽救并推上神坛，随着更新换代，EGFR抑制剂类靶向药已将数百万肺癌患者的生存期从10个月延长到了7年。这就是吉非替尼大起大落的传奇故事。

第一款EGFR抑制剂的发明

1962年，科学家在小鼠细胞中发现表皮生长因子EGFR。1975年，科学家从人尿中首次提取出EGFR。20世纪80年代，医学界正式确认EGFR可促进肿瘤细胞的生长。1994年，阿斯利康发明首款EGFR抑制剂——吉非替尼。

易瑞沙

IDEAL 1& IDEAL 2

阿斯利康首先进行的是IDEAL 1和IDEAL 2临床试验，他们选取以前进行过1~2种化疗的NSCLC晚期患者进行试验，其中IDEAL 2临床试验结果显示，250mg吉非替尼试验患者的有效缓解率ORR达到了11.8%，无进展生存期为1.9个月。

2002年，该药在日本率先批准上市。2003年，美国FDA批准该药上市申请。

但是该药在两国的有效性差异明显，日本有效性达到了20-30%，美国仅为10%。接着，阿斯利康又开始了三项临床试验，第一项是IBREESE，由于患者招募困难，该试验终止。

ISEL试验

第二项临床试验ISEL（美国临床试验登记号：1839IL/709）进展顺利，在28个国家共招募1692例患者，其中342位亚裔。一组服用吉非替尼及最佳支持治疗、化疗，另一组进行的是安慰剂及最佳支持治疗、化疗，两组人数之比为2:1。一年试验时间结束，2004年12月正式公布试验结果。实验患者中，31名患者一年后依然存活，其中第一组中位生存期为5.6个月，安慰剂组中位生存期为5.1个月。第一组中亚裔患者与非亚裔相比，有效缓解率ORR分别为12.4% VS 6.8%，中位无进展生存期分别为4.4个月 VS 2.9个月，中位总生存期分别为9.5个月 VS 5.2个月。很明显，吉非替尼对亚裔患者有效率更高。

西方不亮，东方亮！

2000年左右，44岁的广东省人民医院吴一龙教授在参加国际肿瘤大会时，接触到吉非替尼，并产生浓厚兴趣。当时肺癌患者确诊此病后，总生存期普遍不到一年。此药虽然没有在我国上市，但是国家允许救命药的个人申请，于是他给部分肺癌患者试用。为了符合法律规定，该药通关时只能把药寄往患者家中，而不是医院。业内很多医生斥责他在给患者吃假药，逆耳之声不断，但吉非替尼的药效却让他兴奋不已。40%的患者服用后产生了疗效应答，总生存期延长到了2年以上。

2005年，中国药监局正式批准该药在我国上市，从此，中国肺癌患者可以名正言顺的从医院药店购买此药了。

在吴一龙准备写成论文发表的时候，吉非替尼美国退市的新闻却让他打消了这个念头。吉非替尼为什么要在美国退市呢？

打入冷宫

2005年3月，另一款EGFR抑制剂新药——厄洛替尼上市，药效卓越，FDA决定对一直不温不火的老药——吉非替尼重新进行论证，最终论证结果为吉非替尼仅对部分患者有效，具体是哪些患者，医学界并没有明确答案。6月，FDA不建议NSCLC新患者服用吉非替尼，这意味着吉非替尼在美国已被退市，此时，吉非替尼已经为阿斯利康带来近7亿美元的收入。

彻底将吉非替尼打入冷宫的是阿斯利康开展的第三项吉非替尼临床试验——INTEREST，该试验主要对比的是吉非替尼与多西他赛的疗效，共1466名患者参与实验，其中，亚裔为323人，两药对比试验人数之比为1:1。

多西他赛是紫杉醇衍生物，两者药效相同。紫杉醇是一种天然的抗癌成分，从裸子植物红豆杉树皮中提取，13千克树皮仅可提取1克紫杉醇。多西他赛可破坏微管蛋白网状结构，阻止癌细胞及正常细胞有丝分裂。22厘米直径的红豆杉树，树龄可达120年，生长缓慢，加上过度砍伐，红豆杉已经濒临灭绝。目前，紫杉醇及多西他赛采用的是人工合成的方式生产。

…红豆杉…

2006年2月，试验结果正式公布，吉非替尼与多西他赛两组服药患者相比：有效缓解率ORR分别为9.1% VS 7.6%，中位生存期PFS为2.2个月 VS 2.7个月，中位总生存期OS为7.6个月 VS 8个月，可见，吉非替尼药效与多西他赛相似，甚至低于多西他赛，在非亚裔患者及EGF阴性患者人群中更为明显。但是，该试验也带来了一线曙光，EGFR基因阳性实验人群服用吉非替尼与多西他赛，ORR为42.1% VS 21.1%，中位PFS为7个月 VS 4.1个月，中位OS为14.2个月VS 16.6个月。这说明，EGFR基因阳性患者服用吉非替尼后，药效明显优异与多西他赛。

…多西他赛…

两篇熠熠生辉的论文

吉非替尼在美国退市，引发了癌症界的广泛反思，这时，两篇2003年发表的论文被癌症界重新重视起来。那一年，美国两位科学家Paez 及 Lynch 分别在《Science》和《N Engl J Med》上发表论文，提出EGFR基因突变可以预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性。

这两篇论文给迷雾中的癌症界指明了方向，一个影响深远的试验让吉非替尼的战略版图彻底从西方转向东方，并开启了靶向药的研发时代。吉非替尼借此脱离冷宫，让FDA和世人再次刮目相看。这项试验结果如何，请关注《吉非替尼下篇∣上帝送给东方的礼物》。

在美国两位科学家Paez 及 Lynch 论文的理论基础上，2006年，吴一龙教授与香港莫树锦教授联合开展了一场肺癌靶向药历史上最重要的全球试验——IPASS。

…吴一龙…

…莫树锦…

起死回生

IPASS试验面向泛亚太征集了1271例试验患者，试验前，所有患者均进行了EGFR基因测试，其中，60%的试验患者EGFR基因变异阳性。阳性患者服用吉非替尼，非阳性患者使用常规的紫杉醇+卡铂疗法。三年后，该实验结果正式发布：在阳性患者中，与常规治疗组相比，吉非替尼组的中位无进展生存期从6.3个月提升到9.5个月，有效缓解率从47.3%提升到了71.2%；但是在基因非异常阴性患者中，吉非替尼组药效不如常规治疗组。2009年，此临床结果发表在《新英格兰医学杂志》上，引全球瞩目。

…发表IPASS论文的《新英格兰医学杂志》…

IPASS试验结果的公布，扭转了癌症界对EGFR抑制剂类靶向药的认识，美国临床肿瘤协会Richard曾说“我们现在必须承认，非小细胞癌有两种类型：EGFR基因突变和EGFR基因野生型……”

该项研究主要参与者吴一龙教授也创造了中国科学界数个第一：

• 他被国际肺癌研究协会授予最高奖项“杰出科学家”，这是目前我国唯一获此殊荣的科学家；
• 2013年，国际肺癌协会（IASLC）理事会聘任其为理事，是目前唯一的中国籍理事；
• 2014年，《柳叶刀》杂志聘任他为国际顾问委员会顾问委员，是该杂志肿瘤学领域第一位中国人；
• 此外，吴一龙教授还被授予2018年中国全国科技进步二等奖、2012年广东省科技一等奖。

…荣获科技进步二等奖的吴一龙…

不仅如此，IPASS试验还扭转了肺癌界研究方向，一系列此类研究相继开展，其中INFORM试验结果证实：吉非替尼对EGFR基因阳性的亚裔晚期NSCLC肺癌患者的无进展生存期从2.8个月延长到16.6个月。凭借以上研究成果，2009年，欧盟批准易瑞沙（吉非替尼）用于EGFR突变的非小细胞肺癌的各线治疗。2015年，美国FDA正式批准吉非替尼重新上市，但仅限于EGFR基因变异阳性及L8582基因变异的非小细胞癌患者使用。阿斯利康也逐步将吉非替尼战略版图转移到东亚，以中金研报2015年统计数据为例，2015 年阿斯利康吉非替尼在中国销售额就达到了12.43亿元。

上帝的礼物

由此可见，EGFR基因突变阳性肺癌患者才是吉非替尼及后续同类药物的主要受益者。泛亚太区到底有多少人是EGFR基因阳性呢？有关数据显示：非亚裔EGFR基因阳性比例为7%；中国六家肺癌机构提供的数据显示，中国阳性人群比例是30%；日本阳性率在50%以上，日本女性阳性率高于男性；韩国阳性率为18%；台湾阳性率为40%以上。所以，全球肿瘤界将吉非替尼誉为上帝送给东方的礼物。

随着EGFR抑制剂药物的升级换代，目前，中国非小细胞癌患者的生存期，已经从2000年前的10个月，延长到了最多7年。《Cancer》杂志调查的数据显示，59%的EGFR抑制剂药物用药患者的生存期达到了15年，非小细胞癌呈现出慢性病控制趋势。不仅如此，吉非替尼在我国已经顺利进入医保用药目录，从刚进入中国的5000多元一盒，降到了目前的400多元一盒，排除医保报销部分，普通收入患者完全可以正常使用。